Integrative population genomics: from phylogeny to population genetics
Génomique des populations intégrative : de la phylogénie à la génétique des populations
Résumé
The study of genome evolution is carried out on different evolutionary timescales.
A first scale, called micro-evolution (in the field of population genetics), focuses on genetic changes between individuals in the same population.
If we extend this scale over a longer period of time, we arrive at a second time scale known as macro-evolution (in the field of phylogeny), based on the study of genetic changes between individuals of different species.
Genomes, especially coding sequences, evolve under the combined action of several processes such as mutation, natural selection and genetic drift.
This last, inversely proportional to the effective population size (Ne ), is a particularly important stochastic evolutionary process, as it limits the efficacy of purifying selection against deleterious mutations.
In a context where the majority of mutations are deleterious, with effects ranging from lethal to weak, purifying natural selection eliminates a deleterious mutation all the faster the greater its impact.
According to Ohta’s quasi- neutral theory, the smaller Ne is, the faster genetic drift leads to the random fixation of deleterious mutations, preventing selection from purifying low-effect mutations.
Thus, the efficiency of selection in a population would be proportional to Ne .
However, this theory still lacks decisive empirical proof in the form of a comprehensive study that coherently articulates micro and macro-evolutionary scales on a sufficiently rich dataset of both genes and species.
In my first thesis work, I built up a dataset containing around 150 mammalian genomes.
I annotated each of these genomes to construct an alignment of over 6,000 orthologous genes, globally shared at clade level.
In addition, since the individuals sequenced are diploid, I estimated their heterozygosity on these same genes to obtain an estimate of the polymorphism of their populations.
In my second thesis project, I investigated the validity of approximating polymorphism by the heterozygosity of a single individual, and in particular showed that this approach is valid, although it introduces additional variance into the polymorphism estimate.
By associating inter-specific gene alignments with intra-individual heterozygosity, I estimate the intensity of selection at both macro-evolutionary (d N /d S ) and micro-evolutionary (π N /π S ) scales.
I also integrated effective size estimators (life history traits and π S ) for each scale.
The dataset was analysed using an integrative Bayesian method (FastCoevol) to jointly study the relationships between each trait studied, along the phylogeny.
Particular attention was paid to data quality and the reproducibility of the analysis.
My thesis work confirmed the positive correlation between d N /d S and life-history traits, already known elsewhere, and also showed a negative correlation between π N /π S and π S , a novel result in the case of mammalian nuclear genomes.
Taken together, these two observations validate the relationship between selection intensity and Ne separately for micro- and macro-evolutionary time scales in mammals.
Also, crossing the scales shows, albeit to a smaller extent, a concordance between micro- and macro-evolution on quasi-neutral expectations.
Taken together, these results provide empirical validation of the quasi-neutral theory at the mammalian scale, and make it possible to envisage a quantitative reconstruction of Ne variations at different scales, as well
L’étude de l’évolution des génomes s’exerce à différentes échelles de temps évolutifs.
Une première échelle, dite micro-évolutive (du domaine de la génétique des populations), se concentre sur les changements génétiques entre individus d’une même population.
Si on étend cette échelle sur un temps plus long, on aboutit à une deuxième échelle temporelle dite macro-évolutive (du domaine de la phylogénie), basée sur l’étude des changements génétiques entre individus d’espèces différentes.
Les génomes, notamment les séquences codantes, évoluent sous l’action combinée de plusieurs processus tels que la mutation, la sélection naturelle et la dérive génétique.
Cette dernière, inversement proportionnelle à la taille efficace d’une population (Ne ), est un processus évolutif stochastique particulièrement important, car il limite l’efficacité de la sélection naturelle.
Dans un contexte où la majorité des mutations sont délétères, avec des effets allant de létal à faibles, la sélection naturelle purifiante va éliminer une mutation délétère d’autant plus vite qu’elle est impactante.
Selon la théorie quasi-neutre formulée par Ohta, plus Ne est petit et plus la dérive génétique conduit rapidement à la fixation aléatoire de mutations délétères, empêchant la sélection de purifier les mutations à faible effet.
Ainsi, l’efficacité de la sélection dans une population serait proportionnelle à Ne .
Cependant, cette théorie manque encore de preuves empiriques décisives sous la forme d’une étude complète qui articule de manière cohérente les échelles micro et macro- évolutives sur un jeu de données suffisamment riche à la fois en gènes et en espèces.
Lors de mon premier travail de thèse, j’ai constitué un jeu de données contenant environ 150 génomes de mammifères.
J’ai annoté chacun de ces génomes afin de construire un alignement de plus de 6000 gènes orthologues, globalement partagés à l’échelle du clade.
Par ailleurs, puisque les individus séquencés sont diploïdes, j’ai estimé leur hétérozygotie sur ces mêmes gènes afin d’obtenir une estimation du polymorphisme de leurs populations.
Dans mon deuxième travail de thèse, j’ai étudié la validité de l’approximation du polymorphisme par l’hétérozygotie d’un unique individu et j’ai notamment montré que cette approche est valable, bien qu’elle introduise une variance supplémentaire dans l’estimation du polymorphisme.
En associant les alignements de gènes inter-spécifiques à l’hétérozygotie intra-individu, j’ai pu estimer l’intensité de la sélection à la fois aux échelles macro-évolutive (d N /d S ) et micro-évolutive (π N /π S ).
J’ai également intégré des estimateurs de la taille efficace (traits d’histoire de vie et π S ) pour chaque échelle.
Le jeu de données a été analysé par une méthode intégrative bayésienne (FastCoevol) permettant d’étudier conjointement les relations entre chaque trait étudié, le long de la phylogénie.
Une attention particulière a été portée sur la qualité des données et sur la reproductibilité de l’analyse.
Mon travail de thèse a permis de confirmer la corrélation positive entre d N /d S et traits d’histoire de vie, déjà connue par ailleurs, et a également permis de montrer une corrélation négative entre π N /π S et π S , un résultat inédit dans le cas des génomes nucléaires de mammifères.
Prises ensemble, ces deux observations valident la relation entre intensité de la sélection et Ne séparément pour les échelles de temps micro- et macro-évolutives, chez les mammifères.
Aussi, le croisement des échelles montre, bien que de façon plus faible, une concordance entre micro- et macro-évolution sur les attendus quasi-neutres.
L’ensemble de ces résultats fournissent une validation empirique de la théorie quasi-neutre à l’échelle des mammifères et permettent d’envisager une reconstruction quantitative des variations de Ne aux différentes échelles ainsi que de mesurer les contributions respectives des variations de court et long terme aux changements de Ne .
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